พยุหะคีรี เป็น 1 ใน 16 อำเภอของจังหวัดนครสวรรค์ เดิมมีพื้นที่กว่า 2,165.50 ตารางกิโลเมตร ต่อมามีการแบ่งพื้นที่การปกครองออกในพื้นที่ 2 จังหวัด คือ ครอบคลุมท้องที่ทั้งหมดของอำเภอตาคลี อำเภอตากฟ้า และบางส่วนของอำเภอเมืองอุทัยธานี ในจังหวัดอุทัยธานี และเป็น 1 ใน 4 อำเภอที่มีทางรถไฟสายเหนือผ่านพื้นที่ โดยมีสถานีรถไฟให้บริการ 3 สถานี ได้แก่ สถานีรถไฟหัวงิ้ว สถานีรถไฟเนินมะกอก และสถานีรถไฟเขาทอง
อำเภอพยุหะคีรีมีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียง ดังนี้
* ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอเมืองนครสวรรค์
* ทิศตะวันออก ติดต่อกับอำเภอท่าตะโกและอำเภอตากฟ้า
* ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอตาคลีและอำเภอมโนรมย์ (จังหวัดชัยนาท)
* ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอเมืองอุทัยธานี (จังหวัดอุทัยธานี) และอำเภอโกรกพระ
